1926年12月9日,佐田启二出生于京都市下京区,长大后进入京都市立第二商业学校学习,接着进入早稻田大学政治经济学部学习。佐田启二1946年,进入松竹株式会社大船摄影所。艺名是从演员佐野周二的姓名中各取一个字命名的。1947年,在木下惠介导演的《不死鸟》中,突然被选为与当时的大明星田中绢代演对手戏,自此开始打响名号。接着,出演在菊田一夫原作的日本放送协会广播剧电影化的作品《钟の鸣る丘》,在国民中获得人气。与几乎同时出道的高桥贞二,鹤田浩二一起被称为“「松竹戦後の三羽乌」”。1953年,与岸惠子共同出演《请问芳名》,名符其实地成为了头号演员。1956年,出演小林正树导演的电影《あなた买います》,在与伊藤雄之助的对手戏中展现出令人毛骨悚然的演技,由此获得了毎日映画コンクール,日本电影蓝丝带奖最佳男主角奖。之后,还出演木下惠介导演的《亦喜亦悲几度秋》,小津安二郎导演的《秋刀鱼之味》等电影作品。1964年8月13日,和妻子一起去信州蓼科高原的别墅避暑。8月17日凌晨因为工作要回东京,所以决定坐司机开的轿车回东京。上午6点30分左右,在山梨县韭崎市韭崎町的盐川桥发生连环撞车事故。事故中本人头部的骨头和右臂骨折,后被送到了韭崎市立医院,上午11点多左右死亡,享年三十七岁。当时包括本人在内共有四人乘坐汽车,司机头部受伤两个月,日刊体育记者脸部骨折重伤一个月,义弟右肩受了一周轻伤。